En este post hacemos una breve e incompleta historia del melanoma y
comentamos una de las terapias actualmente en estudio, la terapia biológica con GM-CSF. También hacemos algunos especulaciones sobre el futuro de nuestra hipótesis.
Breve historia del melanoma
Algunos consideran que la primera descripción del melanoma se realiza en el papiro Ebers (1500 a.C. aprox.), sin embargo otros creen que fue Hipócrates (460-375) quien primero lo describió.
Los restos de melanoma más antiguos se han encontrado en los esqueletos de momias de unos 2400 años de antiguedad encontradas en Chancay y Chingas en Perú. Los huesos muestran metástasis melanóticas difusas.
En 1787 John Hunter operó por primera vez un melanoma. Lo describió como una excrecencia fungosa cancerosa. John y su hermano William crearon el museo Hunterian de Inglaterra en Great Wilm Street. El museo llegó a albergar casi 14.000 muestras, muchas de las cuales se perdieron durante la primera guerra mundial. Sin embargo el frasco 219 que contenía el cáncer de mandíbula que Hunter le había extraido a un hombre de 35 años, se conservó. En 1968 el patólogo Bodenham examinó la muestra al microscopio y vió que era un melanoma.
El primero que describió la enfermedad fue el médico francés René Theophile Laennec en 1804 en una conferencia de la Facultad de Medicina de París y posteriormente en 1806 en unas memorias. Lo describió como melanosis, diferenciándolo de la antracosis,enfermedad producida por el carbón.
El primer caso publicado en literatura inglesa lo realizó William Norris en 1820. Lo describe como una enfermedad fungoide. El caso corresponde a un hombre de 59 años con un tumor abdominal desarrollado sobre un lunar preexistente, al que operó en 1817. Norris publicó en 1857: "Ocho casos de melanosis con anotaciones terapéuticas de la enfermedad". Señaló que ni la cirugía ni los tratamientos médicos eran eficaces una vez que el melanoma se había diseminado.
A Sir Robert Carswell se le atribuye haber empleado la palabra melanoma en 1838.
Samuel Cooper fue el primero que reconoció la incurabilidad del cáncer metastásico en 1840. Dijo que la única posibilidad de beneficio era la extirpación del tumor en sus comienzos.
Desde entonces se han empleado múltiples enfoques y medios de ataque y se han hecho progresos a nivel genético, quirúrgico y farmacológico, pero los resultados siguen siendo modestos, a pesar de que los titulares periodísticos hagan pensar otra cosa.
En 1892 George Snow pensaba que eliminar solo el tumor primario era ineficaz y que era esencial eliminar los ganglios linfáticos que primero reciben el protoplasma infeccioso.
En 1905 William Hatlley sugirió la eliminación de dos pulgadas de tejido subcutáneo junto con la eliminación radical de ganglios linfáticos.
"En 1956, Henry Lancaster, un matemático australiano, hizo la primera conexión entre la luz del sol (los rayos ultravioleta (UV) exposición a la radiación) y la incidencia de melanoma. Él observó que el riesgo de desarrollar melanoma, particularmente en poblaciones caucásicas, se asoció directamente con 'latitud' o la intensidad de la luz solar . El trabajo posterior de Lancaster y Nelson demostró que 5 características de la piel (color de piel, textura, color de pelo, color de los ojos, y la reacción al sol) eran de importancia etiológica en el desarrollo de melanoma . El riesgo de desarrollar un melanoma es particularmente alto cuando los de ascendencia Inglés / Celtic (por lo general con la piel pálida y una respuesta de bronceado pobres) emigraron a áreas de alta exposición a los rayos UV, tales como Australia, Nueva Zelanda y el sur de Estados Unidos." (1)
En 1966, Wallace Clark ideó una escala estándar para evaluar el pronóstico de melanoma basado en el examen histológico. Se sigue utilizando en la actualidad. Hasta 1965 se creía que todos los melanomas se producían en nevos preexistentes. En ese año Clark demostró que no era así.
En 1968, una revisión de 650 casos de melanoma en el oeste de Inglaterra describió melfalán intraarterial como el tratamiento sistémico más eficaz disponible para el melanoma ampliamente diseminado. Su uso estaba reservado solo para los casos avanzados y se vio limitado por la alta toxicidad y la corta duración de la acción, por lo general menos de tres meses.
En 1970, Alexander de Breslow ideó una técnica de medición del tumor que se conoce como espesor de Breslow. Esta se definió como la profundidad vertical total de melanoma de la capa granular de la epidermis a la zona de penetración más profunda en la piel.
La FDA aprobó la dacarbacina (un fármaco quimioterapéutico) en 1975.
En 1984 Padua identifica la mutación NRAS en melanoma.
En 2002 Davies identifica la mutación BRAF en la mayoría de los melanomas cutáneos.
El año 2011 se aprobaron dos medicamentos: el ipilimumab (nombre comercial Yerboy) y el vemurafenib (nombre comercial Zelboraf). "Ipilimumab supone un nuevo paradigma terapéutico dentro de la disciplina de la inmunooncología, un campo de investigación en constante evolución. Es un nuevo tipo de inmunoterapia que actúa indirectamente sobre el tumor al estimular al sistema inmunológico del paciente para reconocer y destruir a las células cancerosas. Ipilimumab bloquea una molécula denominada antígeno 4 asociado al linfocito T citotóxico (CTLA-4), que desempeña un papel importante en la supresión de la respuesta inmunológica normal frente al cáncer. Ipilimumab impide esa supresión y, por lo tanto, permite al sistema inmunológico responder a organismos extraños como las células tumorales." (2)
El vemurafenib se dirige contra la mutación BRAF v600e que se encuentra en más del 50% de los melanomas.
En España se acaba de aprobar el vemurafenib el 14-I-2014.
En el año 2011 también se aprobó el interferón. El interferón es el nombre genérico de un grupo de proteínas producidas por el sistema inmunológico.
En 2013 en la reunión anual de la ASCO se ha presentado landrolizumab. Este medicamento ha hecho que se escriban titulares de artículos, que siendo benévolos, calificaríamos como exagerados, como este de ABC del 5-6-2013: " El cáncer ya no tiene dónde esconderse". Ojalá fuera así, que desgraciadamente no lo es.
"Las conclusiones de las primeras pruebas con este medicamento, publicadas en el «New England Journal of Medicine», demuestran que con él se ha conseguido «la mayor tasa de respuestas duradera al melanoma de cualquier droga que se haya probado hasta la fecha», subrayó Ribas, que se formó en el Hospital Vall d’Hebron de Barcelona. Otro dato importante, reseñado por el oncólogo, es que «además, los efectos secundarios son leves, en comparación con otros fármacos anteriores». El lambrolizumab, perteneciente a esta nueva familia de medicamentos conocidos como inhibidores del PD-1, bloquea las proteínas que el cáncer utiliza para esconderse (tanto la PD-1 como el PD- L1, su receptor en la célula tumoral) y lo arroja, desprotegido, al ataque del sistema inmutario, que actúa implacablemente contra él." (3)
El día nueve de enero de 2014 se han aprobado otros dos medicamentos:
"GlaxoSmithKline plc [LSE / NYSE: GSK] anunció hoy que los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado Mekinist ® (trametinib) para su uso en combinación con Tafinlar ® (dabrafenib) para el tratamiento de pacientes con irresecable melanoma(melanoma que no puede ser eliminado mediante cirugía) o el melanoma metastásico (melanoma que se ha diseminado a otras partes del cuerpo) con V600E BRAF o mutaciones V600K. Estas mutaciones deben ser detectados por una prueba aprobada por la FDA. Tafinlar no está indicado para el tratamiento de pacientes con tipo salvaje BRAF melanoma." (4)
Terapia biológica
"GlaxoSmithKline plc [LSE / NYSE: GSK] anunció hoy que los EE.UU. Food and Drug Administration (FDA) ha aprobado Mekinist ® (trametinib) para su uso en combinación con Tafinlar ® (dabrafenib) para el tratamiento de pacientes con irresecable melanoma(melanoma que no puede ser eliminado mediante cirugía) o el melanoma metastásico (melanoma que se ha diseminado a otras partes del cuerpo) con V600E BRAF o mutaciones V600K. Estas mutaciones deben ser detectados por una prueba aprobada por la FDA. Tafinlar no está indicado para el tratamiento de pacientes con tipo salvaje BRAF melanoma." (4)
Terapia biológica
Actualmente están en estudio multiples enfoques y medios para atacar al melanoma.
"Terapia biológica: El tipo de terapia biológica que ha producido resultados preliminares favorables, es el factor estimulador de colonias de granulocitos macrófagos (GM-CSF), que es un tipo de citoquina (una sustancia que en el organismo ayuda a mejorar el sistema inmunológico). El GM-CSF es una opción promisoria para la terapia del cáncer por su efectividad potencial contra la enfermedad, sin los serios efectos secundarios de muchos de los medicamentos de la quimioterapia. Las citoquinas, tal como la GM-CSF, son más efectivas cuando solo hay una pequeña cantidad del cáncer remanente después de la cirugía.
En un experimento clínico reciente con varios centros, 48 pacientes con melanomas en las etapas III y IV se sometieron a una cirugía en la cual se extirpó todo el cáncer visible. Entonces, los pacientes recibieron GM-CSF cada 28 días por un año. Los resultados de estos pacientes se compararon con los de los pacientes tratados en el pasado con la cirugía sola como tratamiento. Los hallazgos mostraron que el número de reincidencias del cáncer fue menor en aquellos pacientes que recibieron GM-CSF después de la cirugía. Aún más, el promedio de supervivencia para los pacientes tratados con cirugía y GM-CSF, fue casi de 38 meses, frente a 12 meses para aquellos tratados con solo cirugía. No se asociaron efectos secundarios significativos a la terapia con GM-CSF. El resultado de este estudio es promisorio y se encuentra en curso una investigación para determinar la función del GM-CSF en el tratamiento del melanoma." (5)
Como recordaran los que hayan leído nuestros comentarios, en el post 3 hablamos del físico Antonio Bru y de su propuesta de utilización de G-CSF para combatir el cáncer. En este caso no es exactamente el mismo producto, pero es su primo hermano. El GM-CSF es el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, mientras que G-CSF es el factor estimulante de colonias de granulocitos.
Hace unos años se creo un gran revuelo mediático con las afirmaciones y propuestas de tratamiento de Antonio Bru. Actualmente hay silencio sobre sus actividades, excepto algún artículo (6).
Con motivo de la lectura de estos ensayos con GM-CSF y el melanoma hemos consultado distintos artículos antiguos. Entre tanta acusación y enfrentamiento entre periodistas, oncólogos y Antonio Bru es dificil aclararse. Pero si hay dos cosas que están medianamente claras:
1-La propuesta de tratamiento de AntonioBru no era descabellada.
Consultamos la Web de Antonio Bru y vemos que dice : "..Al fin y al cabo, intentábamos en cierto modo repetir los muy buenos resultados que un equipo de la Universidad de California obtuvo tratando 28 casos de pacientes con cáncer de próstata hormonorrefractario con un factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Nosotros lo haríamos con G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos), por ser desde nuestro punto de vista más útil en el tratamiento antitumoral con menos efectos secundarios (en España no están actualmente autorizados los factores GM-CSF por parte de la Agencia Española del Medicamento por proporcionar más efectos secundarios que los producidos por los G-CSF)."
2- Algunas afirmaciones que se hicieron y que señalamos en rojo en los párrafos siguientes, son sorprendentes.
Como recordaran los que hayan leído nuestros comentarios, en el post 3 hablamos del físico Antonio Bru y de su propuesta de utilización de G-CSF para combatir el cáncer. En este caso no es exactamente el mismo producto, pero es su primo hermano. El GM-CSF es el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos, mientras que G-CSF es el factor estimulante de colonias de granulocitos.
Hace unos años se creo un gran revuelo mediático con las afirmaciones y propuestas de tratamiento de Antonio Bru. Actualmente hay silencio sobre sus actividades, excepto algún artículo (6).
Con motivo de la lectura de estos ensayos con GM-CSF y el melanoma hemos consultado distintos artículos antiguos. Entre tanta acusación y enfrentamiento entre periodistas, oncólogos y Antonio Bru es dificil aclararse. Pero si hay dos cosas que están medianamente claras:
1-La propuesta de tratamiento de AntonioBru no era descabellada.
Consultamos la Web de Antonio Bru y vemos que dice : "..Al fin y al cabo, intentábamos en cierto modo repetir los muy buenos resultados que un equipo de la Universidad de California obtuvo tratando 28 casos de pacientes con cáncer de próstata hormonorrefractario con un factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Nosotros lo haríamos con G-CSF (factor estimulante de colonias de granulocitos), por ser desde nuestro punto de vista más útil en el tratamiento antitumoral con menos efectos secundarios (en España no están actualmente autorizados los factores GM-CSF por parte de la Agencia Española del Medicamento por proporcionar más efectos secundarios que los producidos por los G-CSF)."
2- Algunas afirmaciones que se hicieron y que señalamos en rojo en los párrafos siguientes, son sorprendentes.
"Fue de esta relación de la que surgió, «en el curso de conversaciones informales», la idea del factor estimulante de las colonias de granulocitos, el G-CSF. «Si de acuerdo a la teoría, los tumores deben ir liberando el espacio circundante para ir creciendo, Brú me preguntó de qué forma se podía construir una barrera para evitar el avance, qué podía haber capaz de ocupar ese hueco virtual. Le contesté que unos candidatos podían ser los neutrófilos, unas células del sistema inmune», explica Subiza.
«Sin embargo», se apresura a aclarar, «el papel de los neutrófilos no fue una consecuencia de los resultados experimentales en los que basa su hipótesis y en los que yo participé, sino fruto de una posibilidad altamente especulativa que surgió durante la discusión de las posibles implicaciones teóricas del modelo. Que yo sepa no ha habido estudios posteriores que demuestren su papel». El mismo le advirtió de que no veía plausible que utilizar un producto farmacológico para estimular la proliferación de neutrófilos, como el G-CSF, pudiera tener un efecto antitumoral: «ya se había investigado en el laboratorio y no había ningún resultado en ese sentido»." (7)
Consultamos otro artículo "El tratamiento propuesto por Brú encierra riesgos severos":
"Por su parte, un portavoz de Amgen, fabricante del codiciado producto, ha vuelto a insistir en que no existe ninguna prueba «después de millones de tratamiento y más de 14 años en el mercado» de que el medicamento ejerza ningún efecto antitumoral."
En todas las enfermedades, incluyendo las oncológicas lo mejores resultados se obtienen con la prevención, primaria o secundaria. Sin embargo la mayoría de las investigaciones se enfocan a la curación.
Hay enfermedades que siguen una progresión y que son curables en sus primeros estadios, pero que llegados a un cierto punto son incurables.Veamos un ejemplo muy claro: los estragos que produce la falta de vitamina A en los ojos.
En un principio la deficiencia de vitamina A produce hemeralopía o ceguera nocturna, a causa de la menor velocidad de resíntesis de la púrpura visual o rodopsina que es el pigmento que nos permite ver con luz débil. Esta primera etapa es rápidamente reversible si se suministra vitamina A. Si no, la enfermedad progresa a otra etapa que se conoce como xeroftalmia. Se producen graves alteraciones de la mucosa de la conjuntiva ocular. Esta se seca e hincha y las glándulas lacrimales se bloquean. En los primeros estadios de la xeroftalmia, esta aún puede ser reversible. Pero si no se suministra vitamina A la siguiente etapa es la queratomalacia (ulceración de la cornea ) que ya no se puede recuperar, y finalmente aparece la ceguera. Todavía hay muchos casos de ceguera infantil en los países del tercer mundo. La ceguera puede producirse, incluso con dietas suficientes en vitamina A, si son muy escasas en grasas, que impiden que se absorba suficiente vitamina A. También aunque haya suficientes reservas de retinol en el higado, una dieta deficiente en proteínas y energia puede hacer que no se creen las proteínas necesarias para su transporte en la sangre.
No todas las enfermedades se comportan así. Pero algo, que parece evidente, es que en todas las enfermedades incluido el cáncer, la prevención es lo mejor.
En el prefacio de estos comentarios, decíamos que hay alimentos que se acumulan en determinados órganos o tienen afinidad por determinadas moléculas. El caso del retinol y la retina del ojo es un ejemplo, aunque la cantidad que se acumula en ella sea muy pequeña (unos 7´5 microgramos).
Otros ejemplos los tenemos en el caroteno apocarotenal, que se utiliza en el pienso de las gallinas para darle el color naranja a la yema, donde se acumula. O en el caroteno cantaxantina, utilizado para dar el color amarillo a la piel de los pollos.
Quizás alguno de los múltiples pigmentos de las mermeladas de frutos del bosque tenga afinidad específica por los nevus melanocíticos mutados o más concretamente por los melanocitos con mutaciones. Creemos que esto sería bastante fácil comprobarlo.
El problema es que de muchas enfermedades no se conoce o se conoce mal su causa, y es dificil prevenirla (prevención primaria). Para estos casos, lo mejor es la prevención secundaria, es decir detectarla en sus etapas iniciales.
Veamos un ejemplo: El frotis de Papanicolau.
Desde el año 1956 este análisis de células del cuello uterino ha salvado muchas vidas. Se basa en que las células van pasando por una serie de etapas hasta llegar a ser plenamente malignas. Durante estas etapas va cambiando su aspecto. El test de Papanicolau busca esa etapa premaligna para eliminarla.
Desde el año 1956 este análisis de células del cuello uterino ha salvado muchas vidas. Se basa en que las células van pasando por una serie de etapas hasta llegar a ser plenamente malignas. Durante estas etapas va cambiando su aspecto. El test de Papanicolau busca esa etapa premaligna para eliminarla.
Es sorprendente como se llegó a este descubrimiento.
Pap empezó en 1913 estudiando el ciclo menstrual de los conejillos de indias.
Observó que las celulas del cuello uterino cambiaban de forma y tamaño cíclicamente. Utilizando la morfología como guia podía predecir la etapa precisa en que se encontraban. A finales de 1920 Pap amplió su estudio a pacientes humanas. Como en el caso de los cobayas, también comprobó que podía calcular la etapa del ciclo menstrual de las mujeres. Recibió varias críticas, que lo descorazonaron, y entonces pensó que tal vez el valor de su análisis no estaba en el frotis normal, sino en el patológico. Empezó a recolectar muestras de mujeres con toda clase de enfermedades ginecológicas. Entonces advirtió que el cáncer era particularmente propenso a desprender células anormales. Había dado con una prueba para detectar células malignas. Entusiasmado describió su método en un artículo "New Cancer Diagnosis" publicado en 1928. Las críticas tampoco fueron buenas. Si pretendía diagnosticar el cáncer de cervix ¿por qué no realizar una biopsia?
De 1928 a 1950 siguió haciendo frotis, hasta que en este año, desafiado por un joven ginecólogo a que demostrara la utilidad de su frotis, de pronto cayó en la cuenta de que la utilidad de su frotis no era descubrir el cáncer sino su precursor, el presagio del cáncer. En 1952 convenció al Instituto Nacional del Cáncer para realizar un ensayo en 150.000 mujeres . Se descubrio que 555 mujeres tenían cáncer, pero también se descubrió que 557 mujeres tenían cánceres preinvasivos e incluso lesiones precancerosas facilmente eliminables mediante operaciones quirúrgicas relativamente simples. La edad promedio de estas mujeres era de 20 años menos, lo cual corroboraba la larga marcha de la carcinogénesis . A partir de entonces el cáncer de cérvix paso de ser
prácticamente incurable a mayoritariamente curable (8).
En el melanoma hay causas claras, como las quemaduras del sol en la infancia y adolescencia, que aumentan su incidencia. Sin embargo, hay cosas que siguen sin estar claras, como por ejemplo,el aumento de su incidencia. "Es un tumor emergente, con un aumento de la incidencia desde los años 50, sobre todo en poblaciones de origen caucásico y se estima que las tasas se duplican cada 10-20 años." (9)
Normalmente se atribuye el aumento de la incidencia a las costumbres vacacionales, recreativas y de ocio, que aumentan la exposición al sol de manera excesiva e intermitente. Pero esto no es muy creíble, estas costumbres llevan ya muchos años implantadas. Algunos lo atribuyen al aumento de la radiación ultravioleta. Hay quienes piensan que las furanocumarinas de algunos alimentos podrían ser las responsables de ese aumento. (10)
Futuro hipotético de nuestra hipótesis
Vamos a suponer (siendo muy optimistas) que a algún dermatólogo le convencen mis comentarios, hace un estudio con personas con dermatitis y con lunares de color marrón oscuro o negros y ligeramente abultados y compactos y comprueba que con tres o cuatro cucharillas colmadas de mermeladas de frutos del bosque se le quitan los lunares. Aunque esto sería esencial, ya que significaría el pistoletazo de salida, y relativamente fácil de realizar, habría u montón de dificultades posteriores.
En primer lugar resolver el tema de provocar dermatitis (o algo que fuera igual de efectivo) en personas con lunares.
¿A quién se le aplicaría? En principio a personas de alto riesgo: personas con nevus atípicos, con nevus congénitos gigantes, xeroderma pigmentoso, personas con riesgo genético...
Un estudio español publicado recientemente en Molecular Biology and Evolution ha descubierto un gen que posee el 15% de la población mediterranea y que la hace tres veces mas susceptible de padecer melanoma. (11)
Quizás con el tiempo se podría utilizar en esas personas.
¿Cada cuanto tiempo? Habría también que averiguarlo.
A pesar de que son muchos los obstaculos que habría que superar, creemos que merecería la pena.
Bibliografía
1 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3303163/
2 http://www.pmfarma.es/noticias/13595-la-union-europea-aprueba-yervoy-ipilimumab-para-el-tratamiento-del-melanoma-avanzado-en-pacientes-previamente-tratados
3 http://www.abc.es/sociedad/20130604/abci-cancer-donde-esconderse-201306032149.html
4 http://www.news-medical.net/news/20140109/GSK-receives-FDA-approval-for-combination-of-Mekinist-with-Tafinlar-for-treatment-of-melanoma.aspx
5 http://conexioncancer.es/tipos-de-cancer/informacion-general-sobre-el-melanoma/melanoma-en-la-etapa-iv/
6 http://viajeanada.blogspot.com.es/2013/10/antonio-bru-ciencia-la-espanola.html
8 SIDDHARTA, Mukherjee. El emperador de todos los males, Santillana Ediciones Generales, S.L., Madrid,2011.
10 Ayre RM, Dowdy JC. The increase in melanoma: are dietary furocoumarins responsible? Med Hypotheses.
11 http://www.levante-emv.com/castello/2014/01/15/gen-ayudara-prevenir-melanoma/1068487.html
11 http://www.levante-emv.com/castello/2014/01/15/gen-ayudara-prevenir-melanoma/1068487.html
