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lunes, 29 de abril de 2013

Sorprendentes propiedades del óxido nítrico (NO). Parte III

NO y melanoma



Picture of a human melanoma cell line growing in tissue culture.






                                                     
                                                           


Cultivo de células con melanoma 




El Instituto Nacional del Cáncer define el melanoma como una enfermedad por la que se forman células malignas (cancerosas) en las células de la piel llamadas melanocitos (células que pueden dar color a la piel).

En la fase inicial la mayoría de los melanomas son curables, pero cuando se han diseminado (formado metástasis) la mayoría de los pacientes fallecen en un corto periodo de tiempo.

Por eso es tan importante el descubrimiento de Luiz  Godoy del MIT sobre la resistencia al cisplatino del melanoma avanzado, a traves del NO.
El óxido nítrico es un radical libre (una mólecula que tiene un electrón desapareado) y tiene gran
facilidad para reaccionar con otras moléculas.

La reacción del NO con otras moléculas se conoce como s-nitrosación.  En el caso de la resistencia del melanoma al cisplatino la s-nitrosación del NO se produce con dos proteínas: la caspasa-3 y la PHD2.
La caspasa-3 interviene en la apoptosis (muerte celular programada) de las células que tienen alguna mutación o defecto. Al unirse el NO a la caspasa-3 inactiva su función, con lo cual ya no puede realizar la apoptosis y la célula cancerosa sigue viviendo.

La proteína PHD2  tiene la función de ayudar a romper a otra proteína la HIF-1 alfa que es pro-supervivencia. Al unirse el NO a la proteina PHD2  la inactiva, con lo cual ya no puede romper a la HIF_1 alfa y esta sigue realizando su función favorable a la supervivencia de la célula.

La aplicación más inmediata de este descubrimiento es poder aplicar cisplatino combinado con medicamentos que inhiban la producción de NO. Con esto se lograría hacer las células del melanoma más sensibles y vulnerables al cisplatino. Se van a hacer investigaciones en animales en este sentido.

Paradojas

Dice el premio Nobel James Watson  en " oxidantes, antioxidantes y la incurabilidad actual de los cánceres metastásicos" que: "La gran mayoría de los agentes utilizados para matar las células cancerígenas (quimioterapia, radioterapia o terapia dirigida a los genes)  actúan generando especies reactivas de oxigeno que bloquean pasos claves del ciclo celular ".
También dice: "A menos que podamos encontrar la manera de reducir los niveles de antioxidantes, la última etapa del cáncer dentro de diez años será tan incurable como lo es hoy".

Pone el ejemplo de la molécula elesclomol que mata las células del cáncer generando ROS. Si al mismo tiempo que elesclomol se administra la molécula antioxidante N-acetilcisteina, la muerte de las celulas cancerosas no se produce.

Sin embargo el oxido nítrico (NO) que es una especie reactiva de óxigeno (tambien se considera una especie reactiva de nitrógeno) debería facilitar la quimioterapia, no impedirla.

La hipótesis de Watson es que los cánceres metastásicos son resistententes a la quimioterapia debido a su riqueza en antioxidantes. Algo que aparentemente parece lógico: si la quimioterapia actúa generando oxidantes (ROS) y si las células metastásicas fueran ricas en antioxidantes que los contrarrestraran, la quimioterapia no tendría efecto.

Sin embargo el trabajo de Luiz Godoy en el caso concreto del melanoma tratado con cisplatino contradice la hipotesis de Watson ya que el No es un oxidante y sin embargo impide que funcione la quimioterapia.

Mientras consultaba datos para el artículo me he encontrado con la información que sigue, que me ha dejado perplejo. No se en que fuentes se basa pero la decisión de tomar óxido nítrico sin consultar al médico me parece una mala idea y más con la información que hemos aportado anteriormente.



cdzgym34:
Defecto en la síntesis de óxido nítrico

La producción de óxido nítrico por las células tumorales reduce su capacidad de metastatizar, al menos por dos mecanismos: el óxido nítrico inhibe o reduce la agregación plaquetaria (la agregación plaquetaria alrededor de las células tumorales favorece el "asentamiento" en los lechos capilares); también, el óxido nítrico puede inducir directamente fragmentación del ADN y apoptosis .

El óxido nítrico es un gas muy lábil, por lo que para obtener valores fiables de su función debe medirse la enzima precursora, la óxido nítrico sintetasa inducible (iNOS). En células de melanoma se aprecia una disminución de la iNOS, que se traduce en una disminución de la síntesis de óxido nítrico. Existe una relación inversa entre la expresión de iNOS y el potencial metastásico de una línea murina de melanoma 74. Por último, en un modelo experimental animal se ha demostrado que la transferencia del gen de la iNOS a las células malignas suprime la tumorogénesis y reduce el potencial metastásico del melanoma 75.

pongo esto aqui para algun experto en tema del oxido nitrico me explique. .para empezar a tomar óxido nitrico por un tubo...




A mí me sucedió algo en el año 2003 que considero sorprendente y muy importante para la prevención del melanoma. Me desaparecieron la mayoría de los lunares en un plazo de unos tres meses. En el año 2010 lo comenté a distintas personas y organismos, pero solo recibí respuesta de una nutricionista y de  la AECC que me remitió a otro organismo que no me contestó. En este mismo mes de abril se lo comuniqué  a  la Fundacion CRIS Contra el Cancer que me contestó que le parecía sorprende e interesante pero que en estos momentos no investigan ese tipo de cáncer, y me remitió a otra sociedad que tampoco me contestó.
 Lo sorprendente es que ni siquiera despierte la curiosidad del mundo científico.

Estoy escribiendo un libro contando mi anécdota personal y espero que cuando lo publique le presten más atención.

domingo, 28 de abril de 2013

Sorprendentes propiedades del óxido nítrico (NO) . Parte II

El óxido nítrico está siendo cada vez más estudiado y conocido  y cada vez se le relaciona con más procesos: choque séptico, Alzheimer, Parkinson, esclerosis múltiple, neurotoxicidad cerebral  después de un ataque isquémico etc.
En esta segunda parte nos vamos a fijar en  el NO en su relación con el alargamiento de la vida en el gusano redondo , el  sistema inmunólogico y las bacterias.

Alargamiento de la vida en el gusano Caerorhabditis elegans





Según un trabajo de Evgeny Nudler y publicado en la revista  CELL los gusanos Caenorhabditis elegans, que se utilizan habitualmente en el laboratorio para estudios de envejecimienyo, viven un 50% más si se alimentan de la bacteria  Bacilus subtilis  que produce NO, que si se alimentan de la bacteria Escherichia coli que no produce NO.

Lo sorprendente es que el NO producido por las bacterias, pasa al gusano y activa un conjunto de 65 genes.

A continuación reproducimos unos párrafos de la noticia de Europa Press (1).

"Nuestros propios niveles de óxido nítrico disminuyen a medida que envejecemos, un descenso que puede contribuir al envejecimiento normal", dice Evgeny Nudler, catedrático de Bioquímica de la NYU Langone Medical Center y director del estudio. Así, especula con que suplementos de bacterias podrían proporcionar un impulso saludable mediante el suministro a los seres humanos con alguno de los compuestos que le faltan.
"En los gusanos, ahora sabemos que las bacterias pueden utilizar óxido nítrico no sólo en su propio beneficio sino también para proporcionar a su anfitrión con una respuesta beneficiosa, y lo mismo podría ser cierto en un intestino humano --afirma el doctor Nudler--. Bien podría ser el caso de que nuestras bacterias comensales controlan algunos de nuestros genes, por lo menos en el intestino, para proteger a las células contra el estrés y el declive relacionado con la edad. Las bacterias comensales proporcionan un beneficio a los organismos que colonizan".
"Lo que se ha encontrado es que el gas óxido nítrico producido en bacterias dentro de los gusanos se difunde en el tejido del gusano y activa un conjunto muy específico de genes que actúan a través de dos reguladores maestros, HSF-1 y daf 16-, dando como resultado una alta resistencia a la tensión y una vida más larga", resume Nudler. A su juicio, resulta "sorprendente" que una pequeña molécula producida por un microorganismo pueda afectar "dramáticamente" la fisiología y la vida útil incluso de otro organismo a través de la señalización celular directa ".

El NO y el sistema inmunólogico

Como comentamos en la primera parte, los macrófagos utilizan el NO para matar a los microbios. Esto lo logran induciendo a la enzima NOS que produce gran cantidad de NO. Los macrofágos no resultan dañados por el NO, por lo que se deduce que tienen que tener algún sistema de defensa. No se sabe cual es su sistema de protección pero si se conocen dos vías que utilizan algunas bacterias para protegerse del NO."Una es la síntesis de proteínas que contienen Fe, lo cual les permite atrapar al NO y convertirlo en una molécula inocua. Un ejemplo muy interesante de estas proteínas son las flavohemoglobinas de las bacterias, las cuales son capaces de oxigenar al NO para formar nitrato (NO3), que es una forma no tóxica del nitrógeno; se ha observado que las bacterias que son incapaces de sintetizar dicha flavohemoglobina son altamente sensibles al NO y, por lo tanto, pierden su patogenicidad.

Otro mecanismo de resistencia al NO se descubrió en Helicobacter pylori, que es una bacteria que se aloja en la película mucilaginosa del estómago y que se asocia con la existencia de gastritis crónica y cáncer del estómago. Esta bacteria produce la enzima arginasa que consume a la arginina del huésped. La arginina es el aminoácido precusor en la producción del NO, por lo que la actividad de la arginasa resulta en la carencia de arginina para la síntesis de NO por parte de la NOS de los macrófagos. De esta manera H. pylori evade a uno de los mecanismos de defensa del sistema inmune del huésped " (2).

¿Como produce su efecto el NO sobre los microbios? 

Parece que el NO interrumpe pasos claves del ciclo de Krebs o de los ácidos tricarbóxilicos , que se producen en la mitocondria.  En el caso de la bacteria Salmonela enterica que aparece en la imagen, impide que produzca los aminoácidos esenciales metionina y lisina.

"Richardson y sus colegas encontraron que el óxido nítrico y sus derivados, lanzan un ataque en varios puntos del Ciclo de Krebs, también conocido como el ciclo de los ácidos tricarboxílicos. Este ciclo es la segunda etapa de la respiración celular, en donde el combustible se descompone para liberar energía necesaria para el crecimiento ydivisión celular.
Los investigadores describen cómo múltiples interrupciones en este ciclo crean una serie de consecuencias bioquímicas que impiden que Salmonella obtenga metionina y lisina. El óxido nítrico también bloquea ciertos genes reguladores que de lo contrario aportarían a Salmonella unas rutas bioquímicas alternativas para producir estos dos aminoácidos esenciales"(3).

Oxido nítrico para bacteria
En la imagen aparece la bacteria Deinococcus radiodurans, considerada por el Libro Guiness de los Records como la bacteria más resistente del mundo. Puede resistir niveles de radiación mil veces superiores al ser humano.
"El equipo de Brian Crane y Bhumit Patel ha descubierto un gen en la D. radiodurans que, cuando es expuesto a la radiación ultravioleta, aumenta la producción de una enzima responsable de la formación de óxido nítrico.

En los experimentos realizados con bacterias manipuladas genéticamente para que careciesen de este gen, los investigadores han comprobado que dichas bacterias aún son capaces de autorrepararse cuando sufren daños como consecuencia de la exposición a la radiación, pero no crecen ni proliferan. Si se bloquea la señal del óxido nítrico, las células se autorreparan pero no se dividen.

En otras palabras, la bacteria es mucho más vulnerable a los daños de la radiación cuando no cuenta con la ayuda del óxido nítrico.

Sin embargo, los investigadores han descubierto, con asombro, que la ausencia de óxido nítrico no tiene ningún efecto sobre la capacidad de las bacterias para resistir la acción de otras amenazas, como los daños por oxidación vinculados a los radicales libres tóxicos"(4).

Al óxido nítrico se le puede aplicar la frase de Paracelso "la dosis hace el veneno". Puede ser bueno a malo según la dosis, según  las circunstancias y según quién lo aplique y para qué.

En la tercera parte hablaremos del NO en relación con el melanoma. 




sábado, 27 de abril de 2013

Sorprendentes propiedades del óxido nítrico (NO). Parte 1






El óxido nítrico (NO) , es un gas poco conocido por el común de las gentes. Yo había leído algo sobre sus propiedades dilatadoras  de los vasos sanguíneos y sobre su papel como contaminante de la atmósfera , pero mi interés por él se ha despertado al leer un artículo en que se comprueba que bloquea la acción de la quimioterapia con cisplatino en el tratamiento del melanoma.

Recientemente he comentado en este blog el artículo del Nobel James Watson "oxidantes, antioxidantes y la incurabilidad actual de los cánceres  metastásicos" en el que propone la hipótesis de que para curar los cánceres metastásicos habría que contrarrestar los antioxidantes, ya que cree que las células metastásicas son ricas en antioxidantes que bloquean la quimioterapia.

Por eso me llamó la atención este artículo: http://www.medicalpress.es/estudio-revela-como-el-melanoma-evade-la-quimioterapia,  ya que en este caso al menos, contradice la idea de Watson.

He empezado a leer cosas sobre este gas y cada vez me sorprende más.

¿Sabéis por qué funcionan la Viagra, Cialis, y Levitra? Por el óxido nítrico.

¿Sabéis por qué funciona la pastilla de nitroglicerina que toman los  que padecen del corazón? Lo habéis acertado, por el óxido nítrico.

¿Sabéis qué utilizan los macrófagos para matar a los microbios? Efectivamente,  el NO.

¿Sabéis cual es el neurotransmisor (sustancia que permite la comunicación entre las neuronas) que es un gas? Por supuesto, nuestro óxido nítrico. Parece que también el monóxido de carbono actúa como neurotransmisor.

¿Qué utilizan algunos gimnastas para aumentar la musculatura? Unas sustancias que producen NO

¿Qué se utiliza para tratar a los niños prematuros que no tienen bien desarrollados los pulmones, (niños azules) ? NO


¡Parece la navaja suiza de los mil usos!


Repasemos un poco su historia:

A comienzos del siglo XVII el óxido nítrico fue identificado por Van Helmont. A finales del XVIII Priestley estudió sus propiedades y en 1946 Blanchard lo sintetizó.

Sin embargo desde antiguo se utilizaban sus propiedades.

Los sumerios curaban las carnes con nitratos que desprenden No que hace que la carne conserve su color rojo y que por su poder bactericida protege contra el botulismo al destruir a la bacteria causante Clostridium botulinum (1).

A propósito, muchas cosas de la vida cotidiana actual se las debemos a los sumerios. Hay una excelente exposición en el CaixaForum de Madrid "Antes del diluvio.  Mesopotamia 3500-2100 a. C." en la que se pueden ver algunos de sus logros.


En 1978 Furchgott y su ayudante Zawadzki descubrieron que los vasos sanguíneos se relajaban al añadirles acetilcolina. Comprobaron también que si se frotaba el interior de esos vasos la relajación desaparecía. En investigaciones posteriores vieron que al frotar los vasos se eliminaba una capa de células que los recubre interiormente (el endotelio). Esta capa de células liberaba una sustancia que permitía la relajación, a la que llamaron factor relajante derivado del endotelio (FRDE). Esto se publicó en 1980. 

En los años posteriores diversos laboratorios intentaron identificar esa sustancia. En 1986 Ignarro y Furchgott propusieron que este factor podía estar relacionado con una especie química derivada del nitrógeno. Esto se demostró en 1987 por Ignarro y Salvador Moncada. La especie química era el NO.

En 1988 Moncada publicó un trabajo en Nature que demostraba que el NO se producía en el endotelio a partir del aminoácido arginina catalizada por la enzima óxido nítrico sintasa (NOS). Ver ilustración superior derecha. 

Un farmacólogo, Ferid Murad, que desde los años 70 estaba estudiando como actuaban sustancias como la nitroglicerina, descubrió como actuaba el NO. Los vasos sanguíneos se componen fundamentalmente de dos capas: la capa interior o endotelio y una capa exterior de musculo liso. El No producido por el endotelio difunde a la capa muscular y allí se une a una proteína , la guanilato ciclasa y hace que esta produzca GMP cíclico que actúa relajando los músculos lisos y por tanto relajando los vasos.

En 1998 se les concedió el premio Nobel de Fisiología y Medicina a Robert Furchgott, Ignacio Ignarro y Ferid Murad por sus descubrimientos relativos al óxido nítrico como una molécula señal en el sistema cardiovascular (2).

Numerosos organismos y científicos protestaron por no habérselo concedido al hondureño Salvador Moncada, entre ellos los Nobel John Vane, y Cesar  Milstein y el mismo Furchgott. 

El Nobel se concede solo a un máximo de tres personas.

  

Referencias.


1- http://www.elementos.buap.mx/num53/htm/11.htm


2- http://elpais.com/diario/1998/10/21/sociedad/908920821_850215.html

lunes, 8 de abril de 2013

¿Quién descubrió la vacuna?

A esta pregunta la mayor parte de la gente responderá que fue Edward Jenner. Sin embargo, aunque Jenner fue el que más estudio la viruela vacuna, el que primero publicó sus estudios sobre ella, el que la defendió y la practicó, sin embargo no fue el primero en utilizarla.

Jenner utilizó la  secreción de las pústulas de la ordeñadora Sara Nelms, que estaba infectada de viruela vacuna, que le había contaminado su vaca Blossom, y se la inoculó en los dos brazos al hijo de sus jardineros, James Phipps, de ocho años, que nunca antes había tenido viruela. Esto lo realizó el día 14 de mayo de 1796 y el uno de julio lo variolizó con secreción extraída directamente de una pústula de viruela. El niño no desarrolló la viruela. Posteriormente lo volvió a variolizar con el mismo resultado. En 1797 escribió un informe contando éste y otros experimentos a la Royal Society que lo rechazó con las siguientes palabras  " No debe arriesgar su reputación presentando a la audiencia de la corporación nada que aparezca tan contrario a los conocimientos establecidos y además tan increíble" . Y eso que Jenner era fellow de esa institución y amigo de su presidente Joseph Banks.

Jenner siguió haciendo experimentos y en 1798 publicó por su cuenta un libro  " An inquire into de causes and effects of de variolae vaccinae ..." en que contaba sus experimentos y exponía su teoría.

Antes que él , en 1765, su colega y amigo, John Fewster había leido un informe " Cow post and its ability to prevent smallpox" en la London Medical Society. Este informe nunca se publicó.

El que  hizo la primera inoculacción con viruela vacuna (que se sepa), fue el granjero Benjamín Jesti.
Este tenia dos ordeñadoras que se habían contaminado con la viruela de las vacas y que posteriormente habían cuidado de familiares afectados de viruela humana sin padecerla. El también  había tenido la viruela vacuna. Además era algo bien sabido que la persona que pasaba la vacuna no tenía viruela.En el año 1774 había una epidemia de viruela y ante la amenaza, Benjamin Jesti, tomó a su mujer Elisabeth y a sus dos hijos, Robert y Benjamín, de tres y cuatro años,  y los llevó a una granja cercana que tenía vacas infectadas de viruela vacuna. Allí con la aguja de su mujer extrajo secreción de las pústulas de una vaca enferma y se las inoculó en los brazos a su mujer y a sus hijos por medio de escarificaciones. Posteriormente ninguno de ellos padeció la viruela ni espontáneamente ni cuando fueron variolizados.

Para mí, aunque no lo he visto escrito en ninguna parte, la primera vacuna es la variolización y los que la descubrieron son desconocidos, sean estos indios, chinos, africanos o de otro sitio.

La vacuna es un procedimiento que confiere protección (inmunidad) a un organismo contra alguna enfermedad. Lo ideal es que la protección sea total, aunque no siempre lo es.

En el caso de la variolización las muertes eran alrededor de un 2%. O sea, una protección del 98%.

Voltaire decía que en su época se infectaba de viruela un 60% y morían un 20% de los infectados.

En el caso de los niños la proporción de muertes era mucho mayor.

La viruela se presenta en dos formas: viruela major que es la más mortífera, y  viruela minor que es más suave y cuya tasa de muertes es alrededor del 2 %. Corresponden a dos cepas del mismo virus.

Los antiguos conocían perfectamente las diferencias entre viruela mayor y menor y las costras las obtenían de los infectados por esta última. Generalmente las obtenían de personas ya inoculadas.


A continuación reproducimos un párrafo de un estudio sobre trasplante de viruela publicado por Zhang Yan en el año 1741 y copiado del artículo "Inmunidad" de Robert Temple.

"Método para guardar el material. Envuélvanse las costras en papel y métanse en

un frasquito, que se tapará con cuidado para que no pierdan fuerza. El frasco no

debe exponerse a la luz del sol ni recibir el calor del fuego. Lo mejor es llevarlo en el

cuerpo durante algún tiempo para que las costras se sequen lentamente y de forma

natural. En el frasco se colocará una etiqueta que indique claramente la fecha en que

las costras fueron extraídas al paciente.

"En invierno este material posee una fuerza yang, gracias a la cual permanece

activo incluso al cabo de treinta o cuarenta días. Pero en verano la fuerza yang se

perderá en unos veinte días. El mejor material es el que no lleva demasiado tiempo

guardado, pues cuando la fuerza yang es abundante, produce reacción en nueve de

cada diez personas; pero a medida que envejece va perdiendo su actividad y, por

último, no funcionará".

Needham comenta como sigue este y otros párrafos semejantes: '

"Por tanto, el sistema consistía en mantener la muestra para la inoculación

durante un mes o más a la temperatura del cuerpo (37°) o menos, lo que tenía el

efecto de desactivar por medio del calor el 80 por ciento de las partículas de los virus

vivos; pero como la proteína muerta no desaparece había que aplicar un fuerte

estímulo para fomentar la producción de interferon y la formación de anticuerpos

cuando se llevaba a cabo la inoculación".

O sea una auténtica vacuna.